L'IPERTERMIA ANTIBLASTICA LOCOREGIONALE

Il circoscrivere la circolazione extracorporea nel solo ambito cardiochirurgico ha portato spesso a sottovalutare le potenzialità di questa metodologia. Nella fattispecie, già nel 1957 Creech e Krementz pubblicarono i loro primi lavori sulla perfusione selettiva degli arti affetti da neoplasie, condotta in normotermia, allo scopo di veicolare direttamente farmaci antiblastici a dosaggi elevati senza che vi fosse il rischio di intossicazione sistemica.
Gli studi successivi (la maggior parte dei quali condotti nell’istituto di Chimica Biologica dell’Università “La sapienza”) mostrarono come le cellule tumorali avessero una spiccata sensibilità al calore tale per cui una volta sottoposte ad alte temperature tra i 42-43°C, non erano più in grado di riparare il danno subìto.Ciò è reso possibile dalle caratteristiche della neovascolarizzazione tumorale: i vasi tumorali, infatti, privi dell'impalcatura muscolare; non consentono, per mancanza di elasticità, quella vasodilatazione fisiologica che permette un'adeguata dissipazione del calore introdotto. In altri termini, il calore rimane intrappolato nelle lesioni tumorali generando morte cellulare. L'effetto di necrosi avviene per inibizione dell'attività di riproduzione delle cellule neoplastiche, con meccanismo di apoptosi (rottura del DNA) sulle cellule neoplastiche quiescenti, che appaiono particolarmente sensibili alle alte temperature. Questo fenomeno non avveniva invece per le cellule sane che mantenevano intatta tale capacità.Un altro considerevole vantaggio dell'Ipertermia è costituito dal fatto che la reattività immunitaria del malato tumorale, solitamente depressa dalla malattia stessa e/o dalle cure messe in atto per controllarla, viene potenziata dall'Ipertermia: questa, mimando il meccanismo di difesa fisiologica rappresentato dalla febbre, provoca la liberazione di sostanze immunoregolatrici (citochine), le quali hanno effetto protettivo per l'organismo del malato. Il passo successivo fu quello di trasferire le esperienze accumulate nella pratica sperimentale a quella clinica. Si apportarono determinate modifiche al circuito di circolazione extracorporea, con l’impiego di uno scambiatore di calore, per trasferire ipertermia, anziché farmaci antiblastici, in seno agli arti affetti da tumori non più suscettibili di exeresi conservativa.
Tuttavia sia per l’inadeguatezza dei mezzi di monitoraggio, dei componenti che costituivano il circuito ma soprattutto per l'imperfetta conoscenza degli aspetti fisiopatologici dell'ipertermia (reazione sistemica all'aggressione ipertermica regionale, riassorbimento dei prodotti di disgregazione del tumore) questa metodica inizialmente presentava una significative serie di sindromi post perfusionali. Alla fine degli anni ’60 l’ipertermia venne ulteriormente perfezionata, riproponendo l’utilizzo di farmaci antiblastici nel circuito perfusionale ed un tempo di esposizione all’ipertermia sensibilmente ridotto.
E' questa la perfusione ipertermica o ipertermico-antiblastica impiegata oggi nel trattamento di alcuni tumori degli arti e delle pelvi, con alcune variazioni, nelle diverse Istituzioni, concernenti prevalentemente i farmaci utilizzati e le temperature applicate.
La pratica clinica indica come nella ”ipertermia” vera le temperature di somministrazione debbano oscillare entro i limiti dei 41-41,8°C per ottenere il massimo vantaggio terapeutico. In questo modo, l’associazione farmaco-ipertemia produce i massimi effetti incrementandone l’uptake e la disponibilità terapeutica. L’esperienza accumulata in cardiochirurgia inoltre ha permesso lo studio e la messa a punto di circuiti e materiali grazie ai quali l‘impatto con la circolazione extracorporea è ridotto ai minimi termini.
Questa sofisticata metodica chirurgica consiste nell’isolare l’arto affetto da neoplasia che viene perfuso mediante tecnica di circolazione extracorporea (CEC). Durante la prima fase del trattamento il sangue viene scaldato e messo in circolo. Successivamente quando il tumore ha raggiunto la temperatura di 41.5°C al perfusato ipertermico viene aggiunto il farmaco citostatico ad altissime concentrazioni senza che vi siano conseguenze per il resto dell’organismo. La perfusione ipertermica può essere impiegata nel trattamento dei melanomi degli arti (superiori ed inferiori), nella fattispecie l'indicazione principale alla perfusione è costituita dalla presenza di metastasi in transito, specialmente se in numero elevato, anche in presenza di metastasi microscopiche o macroscopiche limitate ai linfonodi regionali e nel trattamento dei sarcomi dei tessuti molli degli arti. Recentemente, la perfusione ipertermica isolata è stata impiegata nel trattamento delle metastasi epatiche derivate dal cancro del colon retto che non rispondono più alle terapie tradizionali con risultati assolutamente interessanti.

I risultati di una ricerca condotta su un gruppo di pazienti sottoposti a Peiia (perfusione epatica isolata ipertermica antiblastica) hanno dimostrato come a seguito del trattamento si era osservata una netta riduzione del diametro delle lesioni tumorali, una significativa diminuzione dei markers tumorali ed una maggiore risposta alla chemioterapia sistemica successiva.

L'approccio chirurgico all'ipertermia antiblastica consiste nell'isolare l'arto (o l'organo) interessato ed i vasi collaterali dell'arteria o della vena al fine di ridurre il fenomeno del leakage (perdita del farmaco dal circolo di perfusione al circolo sistemico), somministrare eparina al paziente, cannulare i vasi interessati e collegare le linee di perfusione al circuito di circolazione extracorporea composto da un ossigenatore, uno scambiatore di calore ed ovviamente una pompa roller. Iniziata la circolazione extracorporea si raggiungono dei flussi adeguati affinchè si stabilisca un equilibrio con la mandata arteriosa ed il deflusso venoso. Si aumenta la temperatura dello scambiatore per raggiungere il valore d'esercizio che sfiora i 42°C. L'arto interessato è generalmente avvolto da una termocoperta per evitare la dispersione della temperatura che una volta raggiunta sancisce la fase centrale del trattamento ossia l'immissione del farmaco antineoplastico nel circuito perfusionale. In questo modo si ha il massimo sinergismo tra farmaco antiblastico ed ipertermia.

A seconda delle dimensioni del tumore e del protocollo adottato nel centro, la fase ipertermica non supera la finestra temporale di 45-60 min. Ciò dipende dall'esigenza di evitare alcune complicanze come il rischio di intossicazione sistemica ma soprattutto l'insorgere di fenomeni come la termoresistenza. Dopo l'introduzione del farmaco, per rimuovere ogni residuo ed eventuali prodotti tossici provenienti dall'arto, il circuito viene lavato con soluzione salina e destrano. Al termine del trattamento vengono rimosse le cannule arteriosa e venosa e suturati i vasi.

DOCUMENTI CORRELATI: "PERFUSIONE ISOLATA IPERTERMICA DEL FEGATO"